Lo scopo del presente lavoro è quello di proporre un modello interpretativo delle malattie autoimmuni alla luce delle più moderne acquisizioni in merito ai correlati neuroendocrini tipici delle condizioni di stress cronico sia di natura psicoemotiva che ambientale.

Verranno inoltre elencate le classi di farmaci che sembrano essere al momento attuale di maggiore efficacia nell’ambito della terapia biologica.

Che lo stress fosse “l’essenza della vita” lo aveva affermato Hans Selye già negli anni quaranta e d’altro canto una vita senza stress sarebbe probabilmente vuota e priva d’interesse. Sorge dunque la necessità di definire meglio il concetto di stress come grado di attivazione fisiologica che si accompagna al massimo rendimento cioè all’equilibrio del sistema di flusso uomo il quale si struttura e si regola mediante”informazioni”. Si riteneva che la risposta allo stress implicasse l’attivazione di determinate risposte di tipo ormonale (attivazione dell’asse CRH, ACTH, GH, prolattina); oggi alla luce delle nuove acquisizioni della PNEI siamo tenuti a considerare la risposta allo stress come risultato di una complessa interazione di natura neuropeptidica e neurotrasmettitoriale.

Ricordiamo che il CRH e l’ADH, ormoni che modulano la risposta allo stress, sono sottoposti a due tipi di regolazione: una di tipo stimolatorio mediata da serotonina catecolamine e acetilcolina; un’altra di tipo inibitorio mediata dal GAB e dalla melatonina (Fig.1). Le implicazioni della ghiandola pineale nell’immunità sono da tempo note. Ecco dunque che si delinea la possibilità di una interazione peptidergica tale da produrre due tipi di sindrome da stress una a elevato CRH e una a basso CRH. Nel primo caso lo stress si accompagnerà a immunodepressione nel secondo caso a una disregolazione della risposta immunitaria certamente implicata nella comparsa di fenomeni di autoimmunità.

L’immunodepressione da stress è simile a quella che si accompagna a una prolungata terapia a base di corticosteroidi: inibizione delle APC, blocco della sintesi di interferone e interleuchine, soppressione dell’attività natural killer e contemporanea attivazione dei linfociti CD8 suppressor, diminuita sintesi di prostaglandine. Un’insufficiente attivazione del CRH con insufficienza funzionale del corticosurrene, sintesi incostante di cortisolo e disregolazione del ritmo guida del cortisolo, caratterizzeranno invece la risposta di tipo autoimmune. Le malattie autoimmuni sono le patologie infiammatorie croniche. Il deficit del tono serotoninergico centrale potrebbe riflettere anche la diminuzione periferica della serotonina con vasodilatazione sistemica e conseguente perpetuarsi di una situazione favorente la cronicizzazione delle infiammazioni. La disregolazione del network immunitario sarebbe determinata da una serie di stressori che agiscono in modo sinergico, fattori genetici (aplotipi HLA specifici), problematiche psicoemozionali, noxae patogene ambientali, insulti di natura tossica o farmacologica, etc.

Blaloct negli anni 80 ebbe la brillante intuizione circa l’identità di operare del sistema nervoso e di quello immunitario.

Essi funzionerebbero come organi di senso in grado di elaborare stimoli.

La ovvia conclusione è che gli effetti degli stressori a livello di sistema nervoso centrale e periferico vanno a sommarsi a quelli di natura batterica virale o tossica, che vengono registrati dal sistema immunitario, per dare luogo a risposte integrate. Infatti il concetto di separazione tra sistema nervoso e immunitario è stato ampiamente superato dalla scoperta delle cosiddette giunzioni neuroimmuni: serrate presenti a livello delle stazioni linfatiche e dalla costatazione che gli stessi linfociti sintetizzano ormoni e neurotrasmettitori oltre a possederne i recettori specifici.

Sarebbe opportuno somministrare ai pazienti, candidati alla terapia biologica, un questionario volto a classificare il grado di stress prima e dopo la terapia. Gli eventi stressanti possono essere riferiti a due grandi gruppi: stress riferiti a perdite e stress riferiti a aspettative di vita disattese.

Al primo gruppo appartengono eventi come morte, divorzio, separazione, imprigionamento, gravidanza, morte di un amico, alterazione dei ritmi circadiani del sonno e dei pasti. Al secondo, eventi tipo licenziamenti, cambiamenti dello status economico, successo personale, cambi di residenza, problemi con il capufficio, cambi di scuola o di lavoro, etc. Tali eventi vengono valutati in base al SRR (Social Readjustment Rating Scale di Holmes e Rahe che valuta l’impatto relativo dei singoli eventi stressanti) e al LC (Life Change Units) cioè al numero di eventi stressanti verificatisi contemporaneamente nella singola unità di tempo. Da quanto abbiamo fin qui detto si deduce che il Grund System si struttura e si modifica grazie al sistema cibernetico di regolazione neuroimmunologica, che parla attraverso il suo linguaggio di natura adrenergico-peptidergica. Varrà la pena ricordare che le malattie autoimmuni colpiscono soprattutto donne in età fertile, il cui metabolismo è orientato in senso “iperestrogenico”.

A tal proposito, studi effettuati su donne affette da LES hanno evidenziato un aumento della conversione periferica del testosterone in estrone, mentre in molte pazienti affette da AR si assiste a un calo del la produzione di androgeni a opera del corticosurrene. In soggetti affetti da artrite reumatoide è frequente l’identificazione di frammenti batterici o virali soprattutto a livello delle articolazioni (micobatteri, streptococchi, coxsackie, salmonelle, yersinie, clamidie) anche a distanza di anni dall’infezione primitiva o a prescindere da quest’ultima. Tale dato implica la presenza di fenomeni di crossreattività tra determinanti antigenici di natura batterica o virale e autoantigeni evidenziatisi nel corso della vita. I soggetti colpiti da malattie autoimmuni presentano spesso un corredo aplotipico HLA DR.

Tale aplotipo sembrerebbe favorire l’aggregazione tra le APC e gli autoantigeni. Già negli anni 50 Reckweg aveva dimostrato come terapie antibiotiche o cortisoniche protratte possano condurre alla formazione dei cosiddetti peptidi selvaggi cioè alla comparsa di autoantigeni. Nei soggetti affetti da autoimmunopatie si potrebbe ipotizzare una disregolazione di fondo dell’autoimmunità naturale. Quest’ultima si accompagna alla produzione di autoanticorpi di tipo IgM a bassa affinità da parte di cloni cellulari di linfociti BCD5+ (il CD5 è un determinante antigenico presente sui linfociti T).

La progressione verso l’autoimmunità potrebbe estrinsecarsi in una perdita del CD5 da parte dei cloni specifici di linfociti B che verrebbero così a trasformarsi nei temibili linfociti BCD5- a livello dei quali vengono sintetizzati gli autoanticorpi IgG della risposta autoimmune.

La terapia biologica delle malattie autoimmuni verterà su sei gruppi di farmaci. Vale la pena sottolineare che il genotipo fosforico sarà più suscettibile nei confronti dell’autoimmunità (Fig. 4). Dal punto di vista PNEI il soggetto fosforico si caratterizza anche per la tipica disregolazione della trasmissione diencefalica, l’ipocorticosurrenalismo cronico, la disreattività immunologica che si manifesta in un ampio spettro di malattie di gravità crescente, dalle atopie alle malattie autoimmuni, e infine per le manifestazioni da iperestrogenismo tipiche nella donna.

I farmaci di neuromodulazione centrale (soprattutto organoterapici) avrebbero il compito di regolarizzare la trasmissione diencefalica. I nosodi e gli immunomodulatori avrebbero il compito di “eliminare le informazioni” provenienti dagli autoantigeni che scatenano le reazioni di crossreattività nei confronti di determinanti antigenici batterici, virali o di altra natura. Gli organoterapici agirebbero invece a tre livelli: frenerebbero la produzione di anticorpi, modulerebbero l’interazione fra autoantigene e autoanticorpo, stimolerebbero la sintesi di anticorpi antiidiotipo.

Questi ultimi sono stati evidenziati a corollario della teoria del network idiotipico di Jerne.

Ogni anticorpo possiede infatti nella sua porzione variabile una frazione antigenica a sua volta in grado di stimolare la sintesi di anticorpi. Un tale anticorpo antiidiotipo, proprio grazie alla sua capacità di legarsi all’anticorpo per così dire di prima generazione, è simile all’antigene, nel nostro caso all’autoantigene contro cui è rivolta la risposta immunitaria e di cui rappresenta un’immagine speculare. È ovvio dedurre che la possibilità di somministrare anticorpi antiidiotipo in opportuna diluizione avrebbe un triplice scopo, da una parte mascherare il sito di riconoscimento sui linfociti B nei confronti dell’autoantigene, dall’altra bloccare la blastizzazione della beta cellula specifica e probabilmente favorire l’eliminazione per citolisi dei cloni cellulari interessati.